Регистрационное досье лекарственного препарата по правилам ЕАЭС: модули, состав, типичные ошибки

1. Что такое досье и зачем ему единая структура

Регистрационное досье — комплект документов, который заявитель подаёт для регистрации лекарственного препарата. По нему экспертная организация оценивает качество, безопасность и эффективность, а уполномоченный орган принимает решение о регистрации.

В Союзе досье собирается в формате общего технического документа — CTD (Common Technical Document, см. приложения V - VIII к Правилам регистрации и экспертизы, Решение Совета ЕЭК № 78). Формат пришёл из международной гармонизации: одна и та же структура принята в большинстве регуляторных систем мира, и это не случайность. Единая структура нужна не заявителю, а эксперту: он знает, где искать спецификацию субстанции, где — данные о стабильности, где — обоснование показаний. Досье, собранное не по структуре, эксперт читает дольше и с большим числом вопросов.

CTD состоит из пяти модулей. Четыре из них — 2, 3, 4 и 5 — по содержанию одинаковы для любого региона. Первый модуль — региональный: в нём то, что требует именно Союз. Поэтому досье, собранное для другого рынка, нельзя подать как есть — но переделывать нужно в основном модуль 1, а не всё.

2. Модуль 1: административная и региональная часть

Всё, что описывает не препарат, а заявителя, производителя и юридическую сторону регистрации. Именно этот модуль отличается от страны к стране.

Что в нём по правилам Союза (состав и структура модуля 1 заданы Приложением № 1 «Требования к документам регистрационного досье (в формате общего технического документа)» к Правилам, утв. Решением Совета ЕЭК № 78):

• заявление о регистрации по установленной форме;
• документы заявителя и держателя регистрационного удостоверения, доверенности, если действует представитель;
• сведения о производителе и площадках — все этапы, включая производителя субстанции, упаковку и выпускающий контроль;
• подтверждение соответствия производства правилам надлежащей производственной практики — с 1 января 2021 года по правилам Союза принимается сертификат GMP, выданный уполномоченным органом государства-члена по единой форме ЕАЭС; переходное положение, разрешавшее подавать национальные сертификаты (выданные до 31 декабря 2020 года), исчерпало себя вместе с переходным периодом единого рынка, который завершился 31 декабря 2025 года, — на момент публикации действителен только сертификат GMP Союза (пп. 29–30 Правил, утв. Решением № 78);
• общая характеристика лекарственного препарата (ОХЛП), листок-вкладыш и макеты упаковки — по требованиям Союза, а не переносом национальной инструкции: требования к ОХЛП и инструкции по медицинскому применению утверждены Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 88 (в ред. от 21.02.2025), к маркировке — Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 76 (в ред. от 15.05.2025);
• сведения об экспертах, подписавших обзоры модуля 2;
• план управления рисками — обязателен как минимум для биологических лекарственных препаратов (в первую очередь из-за вопросов иммуногенности) по Правилам проведения исследований биологических лекарственных средств Союза, утв. Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 (в ред. от 22.01.2025); по другим категориям (новое действующее вещество, орфанные препараты, условная регистрация) практика может требовать план управления рисками отдельно — этот список лучше дополнить у эксперта;
• региональные приложения по отдельным вопросам.

Ошибка модуля 1 — формально самая мелкая по трудоёмкости и самая обидная: досье с полноценными модулями 3 и 5 может получить запрос из-за не той формы доверенности или макета без обязательного элемента.

3. Модуль 2: резюме и обзоры

Модуль 2 — это досье, пересказанное экспертом для эксперта. Не копия модулей 3–5, а их критическая оценка: что показали данные, какие ограничения, почему выводы обоснованы.

Состав (нумерация — по тому же Приложению № 1 к Правилам, разделы 2.1–2.7, стандартные для формата CTD):

• общее резюме по качеству — краткое изложение модуля 3 с акцентом на ключевые решения: выбор спецификаций, обоснование срока годности, контроль примесей;
• обзор доклинических данных и обзор клинических данных — критическая оценка модулей 4 и 5: значимость результатов, пробелы, соотношение пользы и риска;
• резюме доклинических и клинических данных — табличное и текстовое сжатие исследований.

Обзоры пишут специалисты соответствующего профиля и подписывают их — эксперт видит, кто отвечает за оценку. Модуль 2 — самый частый источник запросов в досье, собранных «из того, что было»: его либо нет, либо он переписан из модуля 3 без оценки. Второе замечается сразу: резюме, в котором нет ни одного «однако», обзором не является.

4. Модуль 3: качество

Самая объёмная часть — и та, по которой запросов больше всего у препаратов. Две большие части: субстанция (или несколько субстанций) и препарат.

Фармацевтическая субстанция. Общая информация, производство, характеристика, контроль качества, стандартные образцы, упаковка, стабильность. Если субстанцию производит другая компания, часть данных представляется в виде мастер-файла производителя субстанции с открытой и закрытой частью (раздел 3.2.S Приложения № 1 к Правилам, утв. Решением № 78; закрытую часть эксперт получает и оценивает напрямую от держателя мастер-файла — по ней готовится отдельная форма экспертного отчёта, Дополнение 1 к Приложению № 8 тех же Правил) или сертификата соответствия фармакопее.

Лекарственный препарат. Описание и состав, фармацевтическая разработка, производство и контроль процесса, контроль вспомогательных веществ, контроль готового препарата — спецификации, методики, их валидация, данные анализа серий, — стандартные образцы, система упаковки, стабильность.

Три места в модуле 3, на которые эксперт смотрит в первую очередь:

Спецификации. Соответствуют ли Фармакопее Союза (утв. Решением Коллегии ЕЭК от 11.08.2020 № 100; она строится на основе Европейской фармакопеи как базовой), а если отклоняются — обосновано ли отклонение. Ссылка на фармакопею государства-члена допускается только при отсутствии нужной статьи в Фармакопее Союза; на зарубежные фармакопеи (Европейскую, USP, Британскую) — по общему правилу построения нормативного документа, и этот момент лучше сверить с экспертом на конкретном случае, а не закладывать как универсальное правило.

Стабильность. Условия, срок наблюдения, число серий, упаковка — именно та, в которой препарат выпускается, — и соответствие заявленного срока годности данным.

Валидация методик. Методики контроля должны быть валидированы, и это должно быть показано, а не заявлено.

5. Модули 4 и 5: доклинические и клинические данные

Модуль 4 — отчёты доклинических исследований: фармакология, фармакокинетика, токсикология. Модуль 5 — отчёты клинических исследований, включая биофармацевтические и данные о биоэквивалентности, а также опыт пострегистрационного применения, если он есть.

Для оригинального препарата эти модули — основная часть досье по объёму и по весу доказательств. Для воспроизведённого (дженерика) — модуль 4, как правило, представлен ссылкой на референтный препарат, а в модуле 5 главное — исследование биоэквивалентности по требованиям Союза — Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС утверждены Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85 (в ред. от 12.04.2024). Без исследования in vivo (биовейвер) у воспроизведенного можно обойтись в трёх случаях: для дополнительных дозировок линейки — по правилам подраздела 7 раздела III тех же Правил; для отдельных лекарственных форм (например, растворов для приёма внутрь и некоторых парентеральных форм) — по Приложению № 1 к ним; и по биофармацевтической классификационной системе (BCS-биовейвер, для высокорастворимых и высокопроницаемых веществ) — по Приложению № 4. Условия у каждого случая свои и стоит проверить их для конкретного препарата отдельно, а не по памяти.

6. Что зависит от типа препарата

Структура одна, наполнение — разное. Правила Союза (определения — п. 19 Правил, утв. Решением № 78) различают несколько типов заявлений, и от типа зависит, какие модули должны быть полными:

• оригинальный препарат — полное досье, все пять модулей с собственными данными;
• воспроизведённый — сокращённое: собственный модуль 3, ссылка на референтный препарат в модуле 4, биоэквивалентность в модуле 5;
• биоаналог — своя логика сопоставимости с референтным биологическим препаратом: сокращение, но иное, чем у воспроизведённого;
• препарат с хорошо изученным применением — вместо собственных исследований — библиографические данные, и требования к их полноте свои;
• гибридное заявление, фиксированная комбинация — отдельные случаи со своими требованиями.

7. Где ошибаются при сборке досье

Из практики проверки досье перед подачей — по частоте.

1. Противоречия между модулями. Состав, срок годности, условия хранения, площадка, дозировка указаны по-разному в модулях 1, 2, 3 и в ОХЛП. Причина всегда одна: разделы правили разные люди в разное время.
2. Модуль 2 переписан из модуля 3. Не обзор, а пересказ. Замечание почти гарантировано.
3. Ссылки на документы, которых в досье нет. Отчёт упомянут, но не приложен; приложен, но другой версии.
4. Стабильность не в той упаковке или не по тем условиям.
5. Мастер-файл субстанции неполный или устаревший: открытая часть есть, письмо доступа — нет, версия не совпадает с указанной в модуле 3.
6. Модуль 1 собран по национальной привычке: инструкция вместо ОХЛП, макеты без обязательных элементов, не та форма заявления.
7. Версии и даты. Документы без версий, версии без дат, дата на титуле отличается от даты в колонтитуле.
8. Перевод. Документы на иностранном языке без надлежащего перевода или с переводом, который расходится с оригиналом в цифрах.

В одном из наших кейсов досье, собранное партнёром из дальнего зарубежья, за месяц до подачи прошло независимую проверку: 23 расхождения с требованиями Союза, 6 критичных. Все закрыты до подачи — потому что их нашли до подачи, а не после.

8. Как проверить досье до подачи

Проверка, которую стоит сделать в любом случае, — сквозная сверка «карточки препарата». Выписываются десять параметров: наименование, состав, дозировка, лекарственная форма, упаковка, срок годности, условия хранения, площадки производства, производитель субстанции, показания. По каждому параметру проверяется каждое место в досье, где он упомянут, — и все они должны совпадать. На это уходит день, и этот день закрывает самую частую причину запросов.

Второе — проверка ссылок и версий: каждый упомянутый документ есть, той версии, которая указана.

Третье — чтение модуля 2 глазами эксперта: есть ли в обзорах оценка, а не пересказ.

Если досье собирала сторонняя команда, подача близко, а уверенности в комплектности нет — нужна независимая проверка тем, кто досье не собирал. Компания, которая собирает и подаёт досье, не находит в нём проблем: ей это невыгодно. Что мы делаем: анализ состава и архитектуры пакета, оценка внутренней согласованности, выявление пробелов и зон риска, письменные комментарии с учётом региона регистрации — ассессмент, модуль Б. Если досье национальное и его нужно привести к правилам Союза — это другая задача: «Довести начатую процедуру приведения досье до конца». Как выглядела проверка на практике — в кейсе «Gap-анализ перед подачей».

9. Чек-лист: досье собрано, если

• Тип заявления выбран верно, и состав модулей ему соответствует.
• Модуль 1 — по форме Союза: заявление, документы, GMP-подтверждение, ОХЛП, листок-вкладыш, макеты.
• Модуль 2 написан специалистами и подписан; в нём есть оценка, а не пересказ.
• Спецификации соответствуют требованиям Фармакопеи Союза или отклонения обоснованы.
• Данные о стабильности — в выпускаемой упаковке, по требуемым условиям и сроку.
• Методики валидированы, и валидация показана.
• Мастер-файл субстанции актуален, письмо доступа приложено, версия совпадает.
• «Карточка препарата» сходится по всем модулям.
• Все ссылки ведут на приложенные документы нужных версий.
• Комплект проверен человеком, который его не собирал.