Фармацевтическая система качества: из чего состоит и что инспектор ищет в документах

1. Что такое фармацевтическая система качества

Фармацевтическая система качества (ФСК) — совокупность организационных мер, процессов, ресурсов и документов, которые обеспечивают, что лекарственный препарат производится и контролируется в соответствии с требованиями регистрационного досье и правил надлежащей производственной практики.

Правила GMP Союза (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 77) посвящают ей первую главу и формулируют требование коротко: держатель регистрационного удостоверения и производитель должны создать, документально оформить и поддерживать эффективную систему качества (п. 1.7: система «должна быть определена и оформлена документально», п. 1.4 — про её функции, п. 1.6 — про периодические обзоры её работы с участием высшего руководства). Три глагола здесь равноправны. Создать — недостаточно. Оформить — недостаточно. Система должна работать, и это должно быть видно по записям.

Международная модель системы описана в руководстве ICH Q10. В Правилах Союза оно включено как часть III — но именно как факультативное, рекомендательное дополнение к обязательным требованиям части I и II, а не как отдельная обязательная норма; в самой главе 1 прямой ссылки на ICH Q10 нет, содержательно они описывают одно и то же. Оно добавляет к GMP то, чего в правилах не было: система охватывает весь жизненный цикл препарата — от разработки до вывода с рынка, — а не только серийное производство, и должна не только соответствовать, но и улучшаться.

Отличие от общей системы менеджмента качества по ISO 9001: ФСК не добровольна, её требования заданы правилами GMP, а её отсутствие или неработоспособность — несоответствие с последствиями для сертификата и продукции.

2. Из чего состоит: элементы системы

По ICH Q10 у системы четыре ключевых элемента — в тех же формулировках, что использует и глава 1 Правил GMP Союза.

Мониторинг процессов и качества продукции. Система знает, как работают процессы и какое качество имеет продукция, — не по итогам инспекции, а постоянно: тренды, обзоры качества продукции, статистика отклонений.

Корректирующие и предупреждающие действия (CAPA). Найденное несоответствие ведёт к поиску причины и к действию против причины, а не только к исправлению.

Управление изменениями. Любое изменение — в процессе, оборудовании, документе, поставщике — оценивается на влияние до внедрения, а не после.

Анализ со стороны руководства. Руководство регулярно смотрит на систему целиком — по данным, а не по докладам — и принимает решения о ресурсах и приоритетах.

Два сквозных инструмента поддерживают все четыре элемента: управление знаниями — накопленное о продукте и процессе доступно тем, кто принимает решения, — и управление рисками для качества — решения принимаются исходя из риска для пациента, а не из привычки.

По правилам GMP к этому добавляются конкретные требования из пункта 1.4 главы 1: постоянный выпуск продукции требуемого качества, управление знаниями о продукте и процессе на всех этапах жизненного цикла, чёткое распределение ответственности руководителей, контроль поставщиков и исходных материалов, контроль аутсорсинговой деятельности, мониторинг процессов, контроль промежуточной продукции и валидация, постоянное улучшение и управление изменениями, анализ причин отклонений, разрешение на выпуск серии уполномоченным лицом, сохранение качества при хранении и обращении, самоинспекции и аудит. Список длиннее, чем кажется на первый взгляд (в пункте 1.4 — более десяти подпунктов), и это не другие элементы, а те же четыре из ICH Q10, развёрнутые в требования к производству.

3. Как система выглядит в документах

Инспектор не видит систему — он видит документы и записи. Поэтому на практике вопрос «есть ли у вас ФСК» превращается в вопрос «что в вашей документации и совпадает ли она с тем, что происходит на площадке».

Документация системы устроена уровнями.

Уровень 1 — политика и описание системы. Руководство по качеству или аналогичный документ: как система устроена, кто за что отвечает, какие процессы в неё входят. Плюс досье производственной площадки (Site Master File) — документ, описывающий обобщенно деятельность производителя на конкретной площадке, для инспектора.

Site Master File включает:

1. Общую информацию о площадке: адрес, разрешительные документы, виды деятельности, выпускаемая продукция.
2. Фармацевтическую систему качества: структуру управления, ответственность, управление рисками, CAPA и обзоры качества.
3. Персонал: организационную структуру, численность, квалификацию и зоны ответственности.
4. Помещения и оборудование: планировку, потоки персонала и материалов, склады, инженерные системы, HVAC и критическое оборудование.
5. Документацию: порядок разработки, утверждения, изменения и хранения документов.
6. Производство: основные процессы, валидацию, обращение с материалами, повторную переработку и выпуск продукции.
7. Контроль качества: лаборатории, методы испытаний, отбор проб и контрактные лаборатории.
8. Дистрибуцию и отзыв продукции: транспортирование, прослеживаемость, рекламации, дефекты и отзыв серий.
9. Самоинспекции: внутренние GMP-проверки и корректирующие действия.

Приложения: разрешительные документы, GMP-сертификаты, перечни продукции и оборудования, организационные схемы и т.д.

Уровень 2 — процедуры процессов системы. Управление документацией, управление изменениями, отклонения и CAPA, рекламации и отзывы, самоинспекции, обучение, квалификация поставщиков, обзор качества продукции, выпуск серии. Каждая — стандартная операционная процедура с ответственными, порядком и формами записей.

Уровень 3 — рабочие инструкции и спецификации. Как выполнять конкретную операцию, по каким параметрам контролировать, что считать результатом. Технологическая инструкция, спецификация входного, выпускающего и внутрипроизводственного контроля.

Уровень 4 — записи. Маршрутные карты наработки серий, журналы, отчёты по отклонениям, протоколы анализасерий, листы обучения, записи о самоинспекциях. Это единственный уровень, который доказывает, что система работает: процедуры описывают намерение, записи — факт.

Отдельно стоят валидационный мастер-план и отчет о валидации — они показывают, что процессы и оборудование способны давать заявленное качество продукта, — и обзоры качества продукции по каждому препарату за период — по правилам Союза (п. 1.10 Правил GMP, Решение № 77) их положено оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно, включая не менее двенадцати обязательных элементов анализа.

4. Что инспектор ищет в документах

Инспектор идёт не по оглавлению системы, а по логике «докажите». Четыре вещи, которые он проверяет в первую очередь.

Совпадает ли процедура с практикой. Инспектор читает процедуру, потом идёт на участок и смотрит, как операцию выполняют. Расхождение — самое частое несоответствие на инспекциях: процедура написана одним человеком, выполняется другим, а актуализирована три года назад.

Есть ли записи и заполнены ли они вовремя. Запись, сделанная задним числом, или журнал с пробелами говорят инспектору больше, чем любая процедура: система не работает в момент операции, а восстанавливается перед проверкой.

Ведут ли отклонения к причинам и действиям. Инспектор берёт несколько отклонений за период и смотрит: найдена ли причина, есть ли CAPA, проверена ли эффективность. Отклонения, закрытые «без последствий» одно за другим, — признак формальной системы.

Знает ли руководство, что происходит. Протоколы анализа со стороны руководства: были ли, что рассматривали, какие решения приняты и выполнены ли. Система, о которой руководство узнаёт из отчёта инспекции, — не система.

В одном из наших кейсов по итогам инспекции площадка получила 14 замечаний, 4 из них — повторные с прошлого цикла. Ни одно из них не было про отсутствие документов: документы были. Все были про то, что документы не совпадают с практикой, а найденные раньше причины не были устранены.

5. Почему документы расходятся с практикой

Документация системы качества разрастается, и в какой-то момент её становится невозможно поддерживать. Причины повторяются от компании к компании.

Документы пишут «под инспектора», а не под исполнителя. Процедура на сорок страниц, написанная, чтобы закрыть требование, а не чтобы по ней работать. Исполнитель работает по памяти, процедура — для проверки.

Дублирование. Один и тот же порядок описан в трёх документах для нескольких подразделений / площадок (например: калибровка pH-мтера), и при изменении обновляют один. Остальные два противоречат ему.

Нет владельца. У документа есть автор, но нет того, кто отвечает за его актуальность. Автор - не эксперт. Пересмотр происходит по календарю или перед инспекцией, а не при изменении процесса. Пересмотр растянут из-за огромного количества согласующих. Инженер по качеству - не обладает одостаточной квлифкацией для утверждения процедуры. Поэтому каждый пересмотр - это процесс, растянутый на месяцы.

Управление изменениями не доходит до документов. Оборудование заменили, поставщика сменили, процесс отладили — изменение прошло по процедуре управления изменениями, а инструкции остались прежними.

Обучение по документу, а не по операции. Сотрудник расписался в ознакомлении с процедурой; выполнять операцию его учил коллега — не по процедуре.

Каждая из этих причин — системная, и закрывать её нужно не переписыванием документов, а изменением того, как документы живут: кто ими владеет, как связаны между собой, как изменение процесса доходит до инструкции.

6. Как привести документацию в порядок и удержать

Порядок, который работает, — не «переписать всё», а перестроить комплект.

Инвентаризация. Поднять все, что есть, какой версии, кто владелец, когда пересматривалось, где применяется. Обычно на этом шаге выясняется, что треть документов дублируют друг друга, а часть не применяется вовсе.

Карта связей. Какой документ на какой ссылается, какие процедуры описывают один процесс. Здесь видны противоречия и дублирование.

Решение по каждому документу: оставить, объединить, отменить, переписать. Переписывать — последним и меньше всего.

Единая структура и шаблоны. Одинаковое устройство процедур: цель, область, ответственность, порядок, записи, изменения. Исполнитель находит нужное в любом документе на одном и том же месте.

Владельцы и порядок пересмотра. За каждым документом — должность; пересмотр — при изменении процесса, а не по календарю.

Связь с управлением изменениями. Оценка любого изменения включает вопрос: какие документы нужно обновить. Без этого комплект разъедется снова за год. Это отвественность обеспечения качества.

Переработку выполняет команда площадки — так документы останутся её документами. Внешняя роль — анализ, карта противоречий, структура, шаблоны и построчные комментарии.

7. Когда стоит подключить внешнего эксперта

Не всегда. Если комплект компактный и команда его знает, поддержание — рутина. Внешняя помощь нужна, когда:

• документов много, версии расходятся и никто не может сказать, какая актуальна;
• процедуры написаны, а на площадке работают иначе — и это уже отмечено инспекцией;
• комплект писали разные люди в разное время, и он противоречит сам себе;
• впереди инспекция, и нужен порядок в документах, которые будут смотреть.

Что мы делаем: анализируем комплект документов — структуру, логику, полноту, дублирование и противоречия, — даём рекомендации по унификации, шаблоны и построчные комментарии по доработке. Разработка «под ключ» не входит: переписывает ваша команда. Подробнее — «Привести в порядок документы, логику и процессы». Если расхождения уже зафиксированы инспекцией и нужен план их устранения — «Закрыть замечания системно, а не списком». Как это выглядело на практике — в кейсе «14 замечаний».

8. Чек-лист: документация системы в порядке, если

• Есть описание системы верхнего уровня, и оно соответствует тому, как компания работает.
• Каждый процесс системы — отклонения, CAPA, изменения, обучение, самоинспекции, поставщики — описан одной процедурой, а не тремя.
• У каждого документа есть владелец-должность и понятный повод для пересмотра.
• Процедуры проверены на площадке: исполнитель работает так, как написано, или документ изменён.
• Записи ведутся в момент операции; пробелов и записей задним числом нет.
• Отклонения за период ведут к причинам, действиям и проверке эффективности.
• Управление изменениями включает обновление документов, и это видно по записям.
• Протоколы анализа со стороны руководства есть, решения из них выполнены.
• Обзоры качества продукции по каждому препарату — за требуемый период.